Аспергиллез легких
-оппортунистический микоз, вызываемый грибами рода Aspergillus, характеризующийся первичным поражением лёгких. Наиболее распространёнными формами являются: аллергический бронхолегочный аспергиллёз, аспергиллома (неинвазивный аспергиллёз) и инвазивный аспергиллёз лёгких. У больных с иммунодефицитами является ведущей причиной смерти при остром лейкозе и трансплантации гемопоэтических клеток.
Этиология
Возбудитель — плесневые грибы рода Aspergillus
Аспергиллы встречаются повсеместно. Их выделяют из почвы, воздуха и даже серных источников и дистиллированной воды.
Источниками аспергилл являются вентиляционные, душевые системы, старые подушки и книги, кондиционеры, ингаляторы, увлажнители воздуха, строительно-ремонтные работы, почва комнатных растений, пищевые продукты (овощи, орехи, молотый черный перец, чай в пакетиках и пр.), гниющая трава, сено и др.
Предрасполагающие факторы:
- применение системных кортикостероидных препаратов
- цитостатическая химиотерапия
- лейкоз, апластическая анемия, хронический гранулематоз
- хронические заболевания легких
- ожоговые раны, оперативные вмешательства, травмы;
- постановка венозных катетеров
- кахексия и тяжелые хронические заболевания;
- злокачественные новообразования;
- интенсивная и длительная антибиотикотерапия;
- ВИЧ-инфицирование и СПИД;
-некоторые виды профессий (птицеводы, животноводы, рабочие микробиологических предприятий, работники аптек, библиотек, сборщики грибов и т.д.)
Классификация:
-Аллергический бронхолегочный аспергиллез
-Экзогенный аллергический альвеолит
-Неинвазивный аспергиллез (аспергиллома)
-Инвазивный аспергиллез легких (хронический, подострый, острый)
-Диссеминированный аспергиллез
-Аспергиллезный эндокардит
Клиническая картина + диагностика:
Аспергиллез разнообразен по клиническим проявлениям, что определяется иммунным статусом больного. У иммунокомпетентных лиц аспергиллез может протекать бессимптомно – в виде носительства, колонизации, аспергилломы. При углублении иммунных нарушений он может трансформироваться в инвазивную форму, которая в зависимости от степени дефектов иммунитета, имеет хроническое, подострое или острое течение, причем, чем более выражена иммунологическая недостаточность, тем более острый характер течения болезни.
Для острого инвазивного аспергиллеза носовых пазух характерно проникновение патогена в слизистую оболочку с образованием участков некроза. Неинвазивный аспергиллез придаточных пазух носа – сравнительно редкое заболевание у иммунокомпетентных лиц. Проявляется обычно в одной пазухе в виде шаровидного грибкового образования (аспергиллемы), и в такой форме может оставаться в течение месяцев или лет. Хронический субклинический инвазивный аспергиллез носовых синусов возникает реже, развивается у иммунокомпетентных лиц в синусах, протекает годами и представляет хроническое фиброзирующее гранулематозное воспаление с медленным распространением на орбиты, кости черепа, мозг.
У молодых иммунокомпетентных лиц с заложенностью носа и длительными эпизодами аллергического ринита, астматическим состоянием, головными болями, полипами в носу не исключается аллергический грибковый синусит. В запущенных случаях возможны эрозивные повреждения решетчатых костей черепа.
Аспергиллема легких часто рассматривается как доброкачественная сапрофитная колонизация и развивается у лиц с неблагоприятным преморбидным фоном и нарушенными функциями легких (фиброз легких, кисты, каверны при саркоидозе, туберкулезе, эмфиземе, гипоплазии, гистоплазмозе). Аспергиллема легких определяется как находящийся в полости легкого или бронхоэктазе подвижный конгломерат переплетенных аспергиллезных гиф, покрытый фибрином, слизью и клеточными элементами (по степени затемнения соответствует жидкости), располагающийся внутри овальной или сферической капсулы, отделяясь от нее воздушной прослойкой, с утолщением плевры. При начинающейся инвазии микромицетов в легочную ткань может отмечаться кровохарканье – характерный симптом аспергиллемы, который возникает в связи с повреждением сосудов из-за действия эндотоксинов и протеолитических ферментов, развития тромбозов и прорастания мицелия в сосудистые стенки, а также образования участков некроза. Кровохарканье может служить причиной асфиксии, кровотечения, приводящих к смерти примерно 26% больных с аспергиллемой. Может приводить к формированию инвазивного и хронического некротизирующего аспергиллеза на фоне грибково-бактериальной mixt-инфекции.
На рентгенограмме легких аспергиллема легких выглядит как круглое образование, иногда подвижное, расположенное внутри сферической или овальной капсулы и отделенное от стенки этой капсулы воздушной прослойкой различной формы и размера. По интенсивности затемнения при рентгенографии аспергиллема соответствует жидкости. При периферическом ее расположении характерно утолщение плевры. Дополнительным диагностическим критерием для установления диагноза является постановка реакции преципитации, которая при аспергиллеме обладает 95% чувствительностью (кроме пациентов, получающих кортикостероидные препараты).
Аспергиллез легких не имеет патогномоничных черт. Диагноз установить трудно.
Хронический некротический легочный аспергиллез (ХНЛА) – хроническая или подострая инфекция, наиболее часто диагностируемая у иммунокомпетентных больных с нарушением местной защиты при наличии факторов риска, изменяющих общий иммунный статус. По клиническим проявлениям ХНЛА представляет собой пограничную форму между инвазивным аспергиллезом легких, проявляющимся пневмонией, и аспергиллемой.
Предположительный механизм формирования ХНЛА: у больных с умеренно выраженной иммуносупрессией после вдыхания спор и проникновения их в мелкие бронхи возникает локальное повреждение бронхиальной стенки микромицетами с последующей инвазией микромицетов в легочную паренхиму, что сопровождается некрозом тканей, тромбозами, флебитами, артериитами, воспалительной реакцией. При этом некротизированная ткань и грибные элементы секвестрируются в новообразовавшуюся полость. Плесневые грибы обладают также способностью сквозного роста сквозь ткани и, при отсутствии адекватного лечения, они проникают через стенки в полость других альвеол и сосуды.
Описаны следующие клинические формы ХНЛА:
- Локальные инвазивные поражения бронхов, возможно, с бронхоэктазами и с некротическим гранулематозным бронхитом, с кашицеобразной или плотной мокротой зеленовато-коричневого или серого цвета, возможно – с образованиями, обтурирующими бронх, представляющими собой фиксированный к стенке бронха грибной конгломерат, по составу сходный с аспергиллемой, который может приводить к образованию ателектазов. К этой форме относится аспергиллез культи бронха после перенесенной пульмонэктомии по поводу злокачественных новообразований в легких, который может возникнуть через несколько лет после операции. Возможно, любой случай ХНЛА начинается с локального повреждения бронхиальной стенки и либо остается локальным процессом, либо прогрессирует, переходя в пневмонию.
- Хронический диссеминированный («милиарный») аспергиллез с четко ограниченными очагами некротического аспергиллезного инвазивного процесса, связан с массивной ингаляцией спор аспергилл.
- Хроническая деструктивная пневмония, при которой определяются прогрессирующие, различной локализации и размера, часто – верхнедолевые легочные инфильтраты с полостями, сочетающиеся с истончением плевры. Эту форму аспергиллеза ранее называли «псевдотуберкулезом» из-за клинической схожести с туберкулезом. При наличии такой формы всегда следует исключить сопутствующий гистоплазмоз, хроническую гранулематозную болезнь, ВИЧ-инфекцию.
У таких больных могут наблюдаться кашель с мокротой, лихорадка, боли в грудной клетке, потеря в весе, кровохарканье (у 10% больных). Однако, обычно не отмечается выраженной интоксикации и лихорадки (в отличие от острых инвазивных поражений бронхов, например, у больных с нейтропенией), что обусловлено менее выраженной степенью иммуносупрессии. Пневмония при ХНЛА не имеет той скорости развития, какая наблюдается при остром инвазивном аспергиллезе, и, в то же время, не всегда имеет четкую картину аспергиллемы. При рентгенографии определяются не изменяющиеся во времени или прогрессирующие полостные инфильтраты с мицетомой внутри или без нее, сочетающиеся с истончением плевры, а также очаговая диссеминация.
ХНЛА – наиболее редкая и трудно диагностируемая форма аспергиллеза.
Острый инвазивный аспергиллез протекает тяжело, характеризуется следующими признаками:
- стойкая лихорадка или возврат ее на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия;
- появление новых или прогрессирование старых инфильтратов в легочной ткани на фоне антибактериальной терапии;
- выраженные «плевральные» боли в грудной клетке;
- клинические признаки пневмонии – «непродуктивный кашель», мокрота с прожилками крови, могут быть легочное кровотечение, боли в грудной клетке при дыхании, при аускультации возможны хрипы, шум трения плевры;
- признаки синусита с деструкцией костной ткани, определяемые при рентгенологическом или компьютерном исследованиях; периорбитальная боль и отек, носовое кровотечение;
- макулопапулезные очаги на коже с некрозом;
- обнаружение мицелия грибов при цитологическом или гистологическом исследованиях;
- выделение культуры аспергилл при посевах из полости носа, мокроты, бронхоальвеолярной жидкости, крови и иных субстратов.
Острый легочный аспергиллез может протекать в виде:
- геморрагического инфаркта;
- прогрессирующей некротизирующей пневмонии;
- эндобронхиальной инфекции.
При рентгенографии легких выявляются субплеврально расположенные очаговые округлые тени или треугольные тени, основанием соединенные с плеврой; при прогрессировании болезни характерно появление полостей. При компьютерной томографии легких определяется наличие очагов округлой формы, окруженных венчиком («ореол», симптом нимба или венчика – «halo sign») меньшей плотности, что, по сути, является отеком или кровоизлиянием вокруг ишемического очага и отмечается чаще в первые 10 дней. Так называемый «симптом полумесяца» или «серпа» («air crescent sign») виден позднее и отражает формирование некроза в связи с миграцией в очаги поражения нейтрофилов и развитием воспалительной реакции. Однако, схожие признаки обнаруживаются при других патологиях.
Аспергиллезные трахеобронхиты являются более редким проявлением острого инвазивного аспергиллеза. Могут наблюдаться последовательно: неспецифическое покраснение слизистой, сначала со слизистыми пробками, затем может определяться фибринозный эндобронхит, диффузные геморрагические изменения слизистой, иногда – псевдомембранозные опухолевидные образования, которые могут содержать грануляционную ткань и гифы и обуславливать обструкцию верхних дыхательных путей. Иногда наблюдается обильная секреция. Колонизация и поражение бронхов является первым этапом развития острого аспергиллеза легких. Клинически при этом может наблюдаться лихорадка, одышка, кашель, сухие хрипы, слабость, усталость, часто – похудание, разной степени обструкция дыхательных путей.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Известны следующие классические критерии АБЛА:
- наличие диагноза бронхиальной астмы/муковисцидоза;
- персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких;
- положительные кожные пробы с антигеном A. fumigatus;
- эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм3);
- определение преципитирующих антител и специфических IgG и IgE к A. fumigatus;
- высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл);
- выделение культуры A. fumigatus из мокроты или промывных вод бронхов;
- наличие центральных бронхоэктазов.
Снижение жизненной емкости легких наблюдается у 60% больных с АБЛА, эозинофилия периферической крови – у 80%, центральные, или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в верхних долях, имеют 80% больных. Показано, что бронхоэктазы могут возникать вследствие выделения микромицетами и эозинофилами протеолитических энзимов. В бронхоэктатических полостях, в свою очередь, могут развиваться колонии грибов, которые становятся постоянным источником антигенов.
Легочные инфильтраты регистрируются примерно у 85% больных. Так, типичным рентгенологическим признаком АБЛА являются непостоянные одно- или двухсторонние участки уплотнения в легких, преимущественно в верхних отделах, что обусловлено обструкцией бронхов слизистыми пробками. Бронх, заполненный слизью, на рентгенограмме дает затемнение в виде ленты или пальца перчатки. Такие тени характерны для заболевания. Они могут меняться после откашливания слизистой пробки. На снимках могут наблюдаться кольцевидные или параллельные тени («трамвайные рельсы»), которые представляют собой воспаленные бронхи. Но часто не наблюдается никаких изменений. При прогрессировании АБЛА развивается фиброз легких («сотовые легкие»).
Диагноз АБЛА должен предполагаться у всех пациентов с гормонозависимой бронхиальной астмой, муковисцидозом, при сочетании бронхиальной астмы с вышеописанными рентгенологическими признаками.
P.A. Greenberger с соавт. (1986) выделили 5 стадий течения АБЛА
.
I стадия – острая (инфильтраты в легких, высокий уровень общего IgE, эозинофилия крови);
II стадия – ремиссия (отсутствуют инфильтраты в легких, уровень IgE несколько ниже, эозинофилии может не быть);
III стадия – обострение (показатели соответствуют острой стадии);
IV стадия – кортикостероиднозависимая бронхиальная астма;
V стадия – фиброз («сотовые легкие»).
Пусковым механизмом формирования АБЛА, вероятно, является острая респираторная инфекция (ОРЗ, грипп, пневмония, острый бронхит), проявляющаяся повышением температуры тела, отхождением своеобразной коричневой, серой или белой мокроты с мукоидными пробками, что отмечено в анамнезе у всех больных АБЛА, а также ингалирование спор грибов Aspergillus spp. в критическом количестве.
Разновидностью АБЛА могут быть классические формы аллергического альвеолита: «легкое фермера», «легкое мойщика сыра», «легкое рабочего, занятого получением солода» в пивоваренном производстве, у дровосеков и т.д.
Диагностика Аспергиллеза:
При выявлении аспергилл в мокроте иммунокомпетентных лиц выяснить:
- наличие профвредности в анамнезе;
- характер производственных и жилищных условий;
- присутствие симптомов сахарного диабета;
- давность и частота лечения антибиотиками по поводу других заболеваний;
- наличие хронических неспецифических заболеваний легких, длительность обострения, наличие и характер противовоспалительной базисной терапии.
При выявлении аспергилл в мокроте иммунокомпроментированных лиц выяснить:
- количество и характер предшествующей антибиотикотерапии, кортикостероидных и химиотерапевтических средств;
- уровень CD4+ лимфоцитов в крови, количество нейтрофильных гранулоцитов в крови;
- наличие грибковых поражений других органов (ЛОР-патология, ЦНС и др.).
Повторное выделение культур Aspergillus из мокроты/БАС у иммунокомпетентных лиц чаще отражает наличие колонизации дыхательных путей. В случаях неясных инфильтратов в легких у иммунокомпроментированных больных при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии, выделение Аspergillus в мокроте должно рассматриваться как этиологический момент и требовать проведения специфической терапии. Если за 7 дней интенсивной антифунгальной терапии динамики нет, то диагноз может считаться неподтвержденным.
Лабораторные исследования
- Микроскопия (мокроты/БАС, биоптата и др.) на наличие аспергилл:
- микроскопия неокрашенных препаратов методом висячей или раздавленной капли.
- микроскопия окрашенных препаратов
- Культуральная диагностика с повторными исследованиями материала (для исключения ложноположительных результатов):
- посев материала на среду.
- Серологическая диагностика:
- с определением галактоманнанового антигена A. fumigatus в сыворотке крови, спинномозговой жидкости, моче и др.: с помощью радиоиммунологического метода
- Определение специфических антител в сыворотке крови:
-IgG (при диагностике хронического некротизирующего аспергиллеза, аспергилломы);
-IgG, IgE (диагностика АБЛА).
- Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) – для определения фрагментов нуклеиновых кислот аспергилл или продуктов их обмена.
При наличии показаний
- С целью установления диагноза: гистологическое исследование биопсийного материала
Инструментальные и другие методы диагностики
- Рентгенографическое исследование и компьютерная рентгенография органов грудной клетки с целью установления наличия поражения легких.
- Бронхоскопия с получением бронхоальвеолярного смыва для микроскопического и культурального исследования.
При наличии показаний
- Для получения материала с целью культуральной и гистологической диагностики – биопсия очагов поражения.
Консультации специалистов
- Отоларинголог – для исключения грибкового поражения ЛОР-органов.
При рентгенографии и КТ-исследовании, аспергиллёз лёгких в классических случаях манифестирует «симптомом ореола» (перифокальным отёком и геморрагическим пропитыванием) вокруг округлого или треугольного фокуса уплотнения, в дальнейшем с формированием «симптома серпа» (отражающего некроз в толще воспалительного очага). У гематологических пациентов с инвазивным аспергиллёзом, исследование галактоманнана позволяет поставить диагноз неинвазивным способом.
При микроскопии аспергиллы надёжно выявляются посредством окраски материала серебром, например, по Гомори-Гроккоту. При окраске стенки грибов приобретают тёмно-серый цвет.
Дифференциальная диагностика:
-Хронические заболевания дыхательных путей